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E' uno degli edifici religiosi più rappresentativi del barocco salentino. L'icona del Santissimo Crocifisso e i suoi prodigi scandirono le diverse fasi edilizie del Santuario e accompagnarono l'attività di architetti e progettisti, mastri fabricatori e scalpellini, pittori e scultori.
La sera del 2 luglio 1621, un gruppo di fedeli oranti vide il Cristo spostare il velo che Lo copriva e poi richiuderlo; si avvertì un certo sgomento e i devoti si resero conto che la sacra icona non aveva più le mani incrociate davanti, ma dietro le spalle. In seguito a questo miracolo, l'antica immagine fu trasferita nel 1623 in una nuova chiesa, costruita in loco della muraglia vicino al castello.
Un prodigio degno di nota era legato all'ossessa Maria Manca di Squinzano. Mentre raccoglieva le olive nel suo podere, le apparve la Madonna con le sembianze di una fanciulla; le donò un garofano vermiglio e la invitò a recarsi a Galatone. La donna guarì dal male durante il lungo cammino e consegnò al cappellano del Crocifisso il “fiore immacolato”.
Nel 1683, il crollo del tempio danneggiò anche la “gloriosa icona”; ridotta in minutissime schegge, come per miracolo fu ricomposta dal sacerdote don Giuseppe Ecclesia e restituita al culto.
Tra il 1683 e il 1694 fu edificato l'attuale chiesa, più adeguata al crescente concorso di pellegrini. Consacrata dal vescovo Antonio Sanfelice nel 1711, fu elevata a Santuario Pontificio da Pio VI nel 1796.
Il fervore intorno al Santissimo Crocifisso si esprimeva con offerte di gran copia, e di valore, come gioielli, ori, argenti, tessuti preziosi e animali di diversa specie; interessante era “l'elemosina in danaro” o l'offerta di prodotti della terra, raccolti attraverso le “questue”.
